Številne rakave celice se lahko razidejo v nedogled s klikom na "stikalo za nesmrtnost", trik, ki ga večina drugih vrst celic ne more izvesti. Zdaj so raziskovalci odkrili način, kako preklopiti kratek stik, kar lahko upočasni ali zaustavi širjenje več kot 50 vrst raka, vključno z možganskim rakom, od katerega je prejšnji mesec umrl senator John McCain.
V novi študiji so raziskovalci pregledali celice možganskega raka glioblastoma, ki so jih odstranili bolnikom z rakom, in ugotovili, da je majhen delček skupnega proteina, imenovanega GABP, ključen pri omogočanju rakavim celicam, da aktivirajo tako imenovano stikalo nesmrtnosti. Ko so raziskovalci odstranili ta segment beljakovin, so rakave celice - tako v laboratorijskih jedeh kot tudi pri presaditvi na miši - ustavile svoje glasno razmnoževanje in se obnašale kot celice umrlih.
Raziskovalci, ki jih je vodil Joseph Costello, profesor nevrokirurgije in strokovnjak za nevrokokologijo na kalifornijski univerzi v San Franciscu, so povedali, da upajo razviti zdravilo, ki bi lahko zaviralo ravno ta majhen segment GABP, pri čemer bodo rakave celice odvzele ključ do stikala, ne da bi pri tem poškodovali druge celice. (Costello je v raziskavi razkril, da sta skupaj s soavtorjem ustanovitelja podjetja Telo Therapeutics, ki sodeluje s farmacevtskim podjetjem GlaxoSmithKline pri iskanju majhnih molekul, ki imajo potencial kot zdravila.)
Ugotovitve so bile objavljene danes (10. septembra) v reviji Cancer Cell.
Nenadzorovana delitev
Podpis rakavih celic je njihova sposobnost neprekinjenega delitve. Skoraj vse ostale celice lahko pred smrtjo delijo le določeno število krat. Glavne izjeme so matične celice, ki se lahko razdelijo skozi celotno življenjsko dobo organizma, da napolni vse tiste druge celice, ki umirajo, na primer kri in kožne celice.
Celične življenjske dobe so postavljene s strukturami, imenovanimi telomeri, ki zapirajo konce kromosomov, ki služijo kot ogrlice na vezalki. Z vsako delitvijo celic se telomeri nekoliko skrajšajo, dokler sčasoma niso prekratki, da bi zaščitili celovitost kromosomov. Takrat se delitev celic ustavi.
Matične celice se tej smrtnosti izognejo s pomočjo telomeraze, encima, ki obnovi telomer. Na posreden način številne rakave celice storijo skoraj isto, z izkoriščanjem mutacij v genu, imenovanem TERT, ki je kratek za povratno transmeptazo telomeraze. Celice raka, ki lahko vklopijo ta gen, se lahko tako kot matične celice delijo v nedogled.
Znanstveniki že leta razumejo, da rak uporablja stikalo za nesmrtnost. Prejšnje raziskave so pokazale, da ima več kot 90 odstotkov tumorjev mutacije, ki izrastkom omogočajo izražanje TERT in proizvajajo telomerazo. Toda zdravila za rak, ki preprosto blokirajo telomerazo, so se izkazala za preveč strupena za paciente, saj tudi zdravila zadušijo matične celice, ki pacientu omejujejo proizvodnjo novih krvnih celic in drugih vitalnih celic.
Ker se je osredotočila na glioblastom, najbolj agresivno obliko možganskega raka, je skupina Costella odkrila način, kako omejiti dostop do stikala za nesmrtnost le za rakave celice, ki ohranjajo matične celice. Raziskovalci so natančneje ugotovili, da rakave celice za aktiviranje stikala uporabljajo del proteina GABP, imenovan GABPbeta1L.
Protein GABP uporabljajo številne vrste celic za številne naloge, tako da bi zaviranje tega proteina v celoti imelo škodljive učinke na celotno telo. Raziskovalci so namesto tega eksperimentirali z odstranjevanjem samo elementa GABPbeta1L, pri čemer so za to uporabili orodje za urejanje genov CRISPR.
In je delovalo. Glede na eksperimente, ki so jih opravili v laboratorijskih jedeh in miših, je protein GABP, ki mu primanjkuje beta1L, škodljivo vplival na rakave celice, vendar ne vpliva na druge celice.
"Te ugotovitve kažejo, da je podenota beta1L obetavna nova tarča zdravil za agresivni glioblastom in potencialno številne druge raka z mutacijami promotorja TERT," je dejal Costello v izjavi za javnost.
Tarča glioblastoma?
McCain in sin nekdanjega podpredsednika Joea Bidena Beau Biden sta umrla zaradi glioblastomov. Čeprav ni javno znano, ali je imela njihova oblika glioblastoma promocijske mutacije TERT, je Costello za Live Science povedal, da je verjetno, saj ima približno 83 odstotkov glioblastomov takšne mutacije.
Dr. John Laterra, sovodja programa raka možganov v celovitem centru za rak Johns Hopkins Sidney Kimmel v Baltimoru, ki ni bil del te raziskave, je dejal, da so ugotovitve "zelo pomembne glede na znano vlogo TERT pri vožnji nesmrtnost rakavih celic in malignost glioma.
"Ugotovitve zagotavljajo prepričljiv argument za prihodnje delo, usmerjeno v prepoznavanje, ki zavira GABPbeta1L ali druge regulatorje," GAPB je zmožen aktivirati stikalo za nesmrtnost, je kasneje Livera povedal za Live Science.
Dodal je, da bo pomembno, da se ta poskus ponovi v drugih tumorskih modelih, po možnosti v tistih, pridobljenih neposredno iz vzorcev bolnikov. Čeprav so rakave celice, ki že imajo pomanjkanje GABPbeta1L, po presaditvi na miši rasle manj agresivno, je potrebno več dela pri miših, je dejal Laterra. Raziskovalci morajo zasnovati eksperiment, da bi ugotovili, ali je raka, ki se je že razvil pri miših, mogoče zaustaviti z blokiranjem ali odstranjevanjem GABPbeta1L, je dejal.
Costello je dejal, da bosta njegova skupina in drugi sodelavci vzporedno sledili dvema pristopoma: ustvarjanju drog z majhnimi molekulami, ki ciljajo na GABPbeta1L, in razvojem terapije, ki temelji na CRISPR, ki lahko spremeni človeške gene, tako da ne bodo proizvajali GABPbeta1L. Pristop CRISPR je bil narejen za celice raka človeških možganov, ki so jih v tem poskusu presadili na miši. Raziskovalci sodelujejo z GSK pri nekdanjem projektu. Oba pristopa sta zelo eksperimentalna, za razvoj pa bo potrebnih nekaj let, je povedal Costello za Live Science.
