Nekatere oblike levkemije ponavadi udarijo že zgodaj v življenju in prizadenejo veliko več otrok kot odraslih.
Levkemija, ki moti normalno rast celic v krvi in kostnem mozgu, predstavlja skoraj tretjino vseh primerov raka pri otrocih, poroča Ameriško združenje za rak (ACS). Bolezen se kaže v različnih oblikah, podtipi, ki večinoma prizadenejo otroke, pa običajno napredujejo hitro in zahtevajo takojšnje, agresivno zdravljenje. Čeprav obstajajo podobnosti med levkemijami v otroštvu in odraslih, dokazi kažejo, da rak nima enakih genetskih korenin.
"Znano je že nekaj časa, da obstajajo jasne genetske razlike med otroškim rakom in rakom odraslih," je dejal dr. Thomas Mercher, direktor hematološko-onkoloških raziskav Francoskega nacionalnega inštituta za zdravstvene in medicinske raziskave in Gustave Roussy raziskovalni inštitut v Villejuifu v Franciji. Študije kažejo, da se lahko posebne genetske pretrese, ki jih opazimo v celicah levkemije v otroštvu, pojavijo zelo zgodaj v življenju ali celo v maternici, a kako se to dogaja korak za korakom, "je na splošno zelo nejasno," je dejal Mercher.
Zdaj nove raziskave namigujejo, da lahko pri otroški levkemiji ugrabijo le mlade celice v razvoju - kot tiste, ki jih najdemo pri plodovih in otrocih - ne pa zrelih celic polnoraslih odraslih.
Da bi raziskali, zakaj lahko nekatere levkemije plenijo na nezrelih celicah, sta Mercher in njegovi sodelavci zbrali genetske vzorce mladih pacientov s posebno agresivno obliko akutne mieloidne levkemije (AML) in bolezen posnemali na mišjih modelih. Študija ekipe, objavljena 29. oktobra v reviji Cancer Discovery, namiguje, zakaj se rak pojavi v zgodnjem življenju, pogosto še preden je prizadeti otrok dopolnil 2 leti.
"Genetske spremembe, ki smo jih tukaj preučevali, najdemo le pri otroški levkemiji," je dodal Mercher.
Na splošno je AML bolj razširjena pri odraslih kot pri otrocih; bolezen predstavlja manj kot 25% vseh primerov levkemije v otroštvu, poroča Ameriško združenje za rak. Vendar se redka podvrsta, imenovana "akutna mieloblastična levkemija tipa 7" (AML-M7), pojavlja pretežno pri dojenčkih, mlajših od 2 let. Otroci z drugimi oblikami AML to bolezen razvijejo pozneje v življenju, okrog 6. leta, in kažejo boljše stopnje preživetja kot pa posamezniki z bolj agresivnim podtipom, so avtorji zapisali v izjavi.
Ali lahko otroška starost v času pojava bolezni ponudi namige, zakaj imajo ti raki tako različne rezultate? Da bi to ugotovili, so raziskovalci pogledali do otroških genov.
Mutacije v stilu Frankensteina
Leta 2012 je ekipa zbrala celice za levkemijo pri otrocih in odraslih, ki so uživali AML-M7 in odkrili ključno razliko med genskim materialom pri otrocih v primerjavi z odraslimi. Številne otroške celice so vsebovale gene, ki so se združili v frankenštajnskem slogu in tvorili nove, hibridne gene. Posamezni geni igrajo pomembno vlogo pri razvoju krvnih celic, toda ko se enkrat zlepijo, lahko ti geni usmerijo celice v gradnjo nenavadnih beljakovin in se na koncu preoblikujejo v rakave celice. Noben od teh "fuzijskih genov" se ni pojavil v niti eni odrasli levkemični celici, kar je namignilo, da bi ekipa morda kaj storila.
Ko so raziskovalci objavili to prvotno ugotovitev, so skupaj z drugimi znanstveniki našli veliko dokazov o fuzijskih genih pri levkemiji AML-M7. Toda nihče ni natančno vedel, kaj počnejo ti hibridni geni ali zakaj se pojavljajo samo pri otrocih.
Mercher in njegovi sodelavci so torej nadaljevali z raziskovanjem in se osredotočili na svoje raziskave na fuzijski gen, znan kot ETO2-GLIS2. Mutacija, ki združuje dva običajno ločena gena, ETO2 in GLIS2, se mutacija pojavi pri približno 30% otrok z AML-M7 in se zdi povezana s slabimi odzivi na zdravljenje raka in nizko stopnjo preživetja, so zapisali raziskovalci. Da bi izvedeli, kako ta mutacija poganja raka, je skupina opazila, kako je fuzijski gen prevzel nadzor nad krvotvornimi matičnimi celicami, celicami, ki običajno dajejo zdrave krvne celice, vendar jih lahko ugrabijo levkemijo.
Znanstveniki so razvili model miške, v katerem lahko v danem tkivu znotraj miške mutacijo ETO2-GLIS2 "vklopijo" ali "izklopijo". Svoj eksperiment so izvedli na miših ploda in odraslih, da bi videli, ali bi fuzijski gen vplival na celice različno, odvisno od stopnje razvoja celic.
Izkazalo se je, da se je prav to zgodilo. Ko je ekipa aktivirala ETO2-GLIS2 v matičnih celicah ploda, se je zdelo, da nastali proteini posegajo v celične poti, ki celice običajno spremenijo v zdrave krvne celice. V bistvu je fuzijski gen zasukal "molekularno stikalo", ki je matične celice hitro preoblikovalo v agresivno levkemijo. Blokiranje aktiviranja ETO2-GLIS2 pri istih plodovih miših je vrnilo stikalo nazaj, zajezilo rast raka in pustilo, da se matične celice še enkrat spremenijo v normalno kri.
Za primerjavo so bile matične celice odraslih "precej manj nagnjene k nastanku levkemije", ko je bil aktiviran ETO2-GLIS2, je dejal Mercher. V resnici se zdi, da fuzijski gen ni bil ključni dejavnik napredovanja levkemije pri odraslih miših.
"Razvojna celica, v kateri nastane mutacija, določa agresivnost in vrsto levkemije, ki jo dobite," je dejal Mercher.
Rezultati "kažejo, da bi moralo biti več ljudi pozorno na okolje kostnega mozga ploda", kjer lahko najdemo hematopoetske matične celice, je dejal dr. Mignon Loh, pediatrični hematolog-onkolog na kalifornijski univerzi v San Franciscu, ki ni bil vključeni v raziskavo. Neposredna okolica ali niša, v kateri se razvije zarodna celica ploda, izgleda zelo drugače kot okolje, ki obdaja odraslo celico, je dejala.
"Ko ste dojenček in ga inkubirate že 9 mesecev, je ta niša precej čista," je dejal Loh. Pomembna razlika med levkemijo v otroštvu in odraslih je lahko v tem, kako deluje kostni mozeg pri ljudeh različnih starosti in kako rak poveljnik tega tkiva uporablja za svoje namene, je dejala.
Raziskave ETO2-GLIS2 lahko osvetlijo tudi, kako se druge oblike otroške levkemije zanašajo na fuzijske gene, pod pogojem, da ugotovitve skupine pri miših držijo pri ljudeh, je dejal Loh. Na splošno bi lahko nadaljnje raziskave narave matičnih celic ploda na splošno razkrile druge poti, s katerimi levkemija izkorišča celice v razvoju, je dejala.
"Morda je v plodu podobnih matičnih celicah nekaj permisivno", kar mu omogoča, da se spremeni v maligni rak, je dejal Loh. Če bi prihodnje raziskave lahko določile, kako otroške mutacije povzročajo levkemijo, bi lahko razvili zdravila za zaustavitev ali zaustavitev bolezni, je dodal Mercher.
"To bi bilo kot sveti gral," je rekel Loh.
